肝肿瘤防治 肺癌晚期余氏肿瘤_肝肿瘤晚期症状_…

生长激素受体基因及其多态性研究进展

程璐李苏宜综述

东南大学附属中大医院肿瘤科（lisuyi@）

生长激素（growthhormone，GH）是一种由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的由191个氨基酸组成的单链亲水球蛋白，对机体的生长发育起重要作用。脑肿瘤晚期的症状。生长激素受体(growth hormone receptor,GHR) 是GH发挥作用的生理基础, GH必须与靶细胞表面的GHR结合，诱导GHR分子同源二聚化，然后激活细胞内一系列信号传导[1] 。当体内GH水平低于或等于生理激素浓度时，GH 与GHR 以1：2 相结合。在超生理激素浓度下,激素饱和了所有的受体分子形成1：1 的复合物,阻止了受体二聚化和信号传递。当GH水平增高而GHR基因表达没有增加时,不光GH的作用不能完全发挥,而且可能因为GH过剩而产生负反馈调节,影响其他生理功能[2] 。脑肿瘤晚期。

GHR基因的多态性可能导致GHR在不同个体中的表达水平或是功能上的差异，进而影响GH生物学效应的发挥。GHR基因突变的类型多种多样,包括无义突变、错义突变、框义突变、剪接突变和缺失等。其突变的位点主要见于外显子3～7 ,9 ,10,故多导致GHR细胞外区功能缺陷, 也可惹起细胞内信号转导障碍, 导致IGF-1的分泌变化, 主要影响软骨的生长,造成生长障碍。此外，GHR基因的多态性还与某些肿瘤的发病风险相关。

1、GHR基因结构

生长激素受体是一个由单一基因编码含620个氨基酸的跨膜糖蛋白,是促乳素/生长激素/细胞因子/促红细胞生成素( GH/PRL/cytokine/hemopoietin)受体超家族成员之一[3] 。分子遗传学的研究表明,人类生长激素受体基因定位于第5号染色体近端短臂上的p12～p13.1 ,GHR基因一个重要的特征就是存在几个5′端不翻译区(5′untranslingestedd－regions , 5′UTRs) ,它们选择性地参与转录, 是导致GHR 分子多态性的重要原因之一。GHR基因含10 个外显子（外显子1－10）,长约87kb。其中外显子1、2编码5’不翻译区(5’UTR)最后11bp的氨基酸残基、18个氨基酸残基的信号肽和胞外结合区起始的5个氨基酸残基；外显子3～7编码细胞外结构域, 外显子8 编码胞外结构域的最后3个氨基酸残基、1 个24个氨基酸残基的跨膜结构域和胞内区开始的4个氨基酸残基，听听研究进展。外显子9～10 编码细胞内结构域和3’UTR[4 ， 5 ] 。

2、 功能分区：

人GHR cDNA共编码638个氨基酸,其中包括18个氨基酸的信号肽( -18～0位)。成熟的人GHR分子是一个含620个氨基酸的单链糖蛋白，分为3个区：胞外区、跨膜区和胞内区，在胞外区，N端246个氨基酸含5个保守的糖基化位点,构成激素结合结构域，其特定位置上有7个半胱氨酸残基，想知道晚期肿瘤治疗。其中有6个形成二硫键,起着维持GHR胞外区段特定空间结构的作用。在胞外区近细胞膜的位置上有WSXWS样基序(WSXWS-likemotif ,WSXWS)，即由Trp-Ser-Xxx-Trp-Ser等5个氨基酸残基组成的保守序列(其中Xxx代表任意氨基酸)，这一结构可能在GH与GHR结合过程中起关键作用[6] 。第247～270位为强疏水性氨基酸构成的跨膜区(transmembrane domain,TMD)，有医生认为[7] ，GHR的二聚化是由受体的跨膜区（TMD）介导的，GH与之结合后，惹起GHR二聚物构象的改变，进而激活下游的信号转导。C端350个氨基酸位于胞内构成信号转导结构域[8] 。在胞内区,人们发现了两段保守序列(序列框1 ,2)，学会生长激素受体基因及其多态性研究进展。其中靠近细胞膜的序列框1 (Box 1) 编码8个氨基酸残基，以脯氨酸残基为主，是GHR与酪氨酸激酶(janus kinase 2, JAK2) 结合的一个位点；序列框2 (Box 2)则编码15个氨基酸残基，如果这两段保守序列编码的某一个氨基酸残基发生突变，及其。GH将失去促进生长的作用。攻克22名病人 晚期肿瘤治疗,生长激素受体基因及其多态性研究进展由此表明Box 1、Box2在GHR介导的信号转导过程中起着关键作用。

3、GHR的基因多态性

单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）是指出现在基因组DNA分子的特定位置的单个核苷酸的置换，包括单个碱基的转换、颠换以及单碱基的插入和缺失，是人类可遗传变异中最常见的一种。由于其在染色体上的分布具有相对均一性而密度又远高于微卫星DNA位点，生长激素。且其易于实现快速高通量自动化检测，故被认为是最具应用潜力的新一代遗传标志物。鉴于GH通过GHR发挥其生物学效应，故GHR基因的变异是影响GH作用的首要因素。研究较多的有外显子3、6、10的多态性，可能会影响GHR的表达或者功能，从而影响到GH/IGF-1通路，在正常人群中表现为个体身高、体重、骨骼发育的差别，以及对某些疾病的易感性和对药物反应的差异等等。

3.1 GHR与特发性身体矮小

据报道小于胎龄的矮小患儿和特发性身体矮小患儿，肝癌小知识：肝癌晚期余氏肿瘤。又常侵犯肋骨及胸椎。如何治。其启事可能与腺癌多产生于肺的周边，肺癌。易造成直接侵犯而累及肋骨及胸椎。晚期肿瘤医治。别的，肿瘤细胞经血液轮回达到骨骼，骨转移如何医治。也易在含红骨髓的躯干骨发展和滋长，学习肺癌晚期。而较少在含黄骨髓的四肢长骨发展。那么骨转移怎么医治呢？的大夫分析说，听说肺癌晚期。癌瘤不是细菌或病毒之类的外来之物酿成的，对比一下骨转移如何医治。而是人体细胞基因变异从质变到质变的一种表达情势。看看脑肿瘤晚期的症状。年夜部门人体内都存在变异细胞，对于肝癌晚期余氏肿瘤。也就是医学界所说的“毫克癌”。只不过是在人体免疫功能的节制下形不成气候。晚期肿瘤医治。但当受外界环境如精神或物质转变的影响就可能构成渐变。所以在肿瘤的医治上采纳定向杀癌和提高患者免疫功能两方面动手的治则。事实上肿瘤。当临床发现癌瘤时，人体的血液、淋巴及脏腑外部已经有癌细胞存在。晚...晚期余氏肿瘤。外显子3易发生22个氨基酸序列的丢失（d3－GHR），该突变位点的纯合子或杂合子(d3/d3或d3/fl)比全长等位基因的纯合子（fl/fl），晚期肿瘤治疗。对GH治疗的反应性更好。

Audi等[9] 研究了d3/flGHR多态性亚型在西班牙247名小于胎龄出生的儿童和青少年矮小患者中的发生频率。我不知道基因。研究选取了289名正常身高的成年人作为对照，正常身高组和小于胎龄的矮小组的d3/fl－GHR基因型频率差异显著，肿瘤。矮小组的fl/fl基因型发生频率更高（P <0.0001）。d3/fl-GHR多态性可能是促进生长的表型表达的众多因素之一。

KoJM等[10] 检测了158名韩国特发性矮小症患者中GHR基因外显子3缺失多态性（d3－GHR）的发生频率，结果发现与高加索人种相比，听听脑肿瘤晚期的症状。在韩国人群中，fl/fl基因型GHR更容易检测到。GHR基因外显子3缺失的特发性矮小患儿在接受GH激素治疗的第一年，增高幅度更加鲜明（P ＝0.002），IGF-1浓度也有所升高（P =0.064）。提示GHR外显子3多态性能够影响短期GH激素治疗的促生长效应。

ToyoshimaMT等[11] 对特发性矮小患儿GHR d3亚型与IGF－1水平之间的关系进行研究，发现携带GHRd3等位基因比fl纯合状态的患儿IGF－1浓度的标准差值显著提高（P ＝0.037）。多重线性回归模型也提示增加的IGF－1标准差值与GHR基因型之间存在相关性（P ＝0.027）。

关于外显子3缺失（d3）/全长（fl）GHR多态性是否与GH激素治疗的疗效相关，仍然存在争议。外显子3缺失的多态性基因型分布在不同种族间是存在差异的，这可以局部解释不同种族间生长激素治疗特发性身体矮小患儿疗效的不同，事实上癌症晚期。而且可以为将来根据不同基因型选择不同的治疗方案创造条件。

Carrascosa等[12] 评估了具有d3/flGHR基因型足孕龄出生（AGA）的矮小患儿，青春期前接受GH激素治疗2年的疗效。106名患儿入组，d3/d3型18人，d3/fl型42人，fl/fl型46人。生长速度在治疗的第1年和第2年增加鲜明（P <0.001），并且三种基因型的增幅相当，肝肿瘤晚期症状。但是2年身高增加的绝对值在各基因型间的差异并无统计学意义。

Blum等[13] 入组了107名单纯性生长激素缺乏的患者，对其进行GH激素替代治疗。其中携带有d3等位基因组有48人，fl/fl纯合GHR等位基因组有59人，两组间的身高sd值，增高速度，以及基线状态和激素治疗一年后的增高速度sd值间的差别均无统计学意义。据此，作者认为d3GHR等位基因并不影响GH治疗的反应性。晚期肿瘤治疗。

Räz等[14] 的研究指出外显子3缺失的GHR基因多态性与GH治疗的反应性是否相关，报道的数据资料因疾病基本状况、激素替代的剂量以及治疗持续时间而有所不同。对于严重GH缺乏的患者，GHR基因型可能与GH反应性相关，尤其在治疗的初始阶段，但对成人最终的身高却没有影响。

3.2GHR与Laron综合征

Laron综合征即GH不敏感综合征（GHIS），是由GHR基因的分子缺陷或受体后信号通路的异常惹起的靶细胞对GH不敏感，是一种常染色体隐性遗传病，以高血清GH和低IGF－1为特征。

ArmanA等[15] 通过对8名土耳其Laron侏儒症患者GHR基因突变位点及多态性的研究发现了3个错义突变（S40L，V125A，生长激素受体基因及其多态性研究进展。I526L），1个无义突变（W157X），以及1个GHR胞外区域的剪接位点突变。癌症晚期。并进一步检测了G168G和外显子3的多态性。剪接位点的突变，作为一种新的突变形式，位于GHR外显子2和内含子2之间，在高度保守的剪接位点共有序列GT中再加入一个G碱基。剪接发生在内含子GT位点，其实癌症晚期。额外添加的G碱基位于外显子2末端，这一结构改变了GHR的开放读码框，并形成了外显子3不成熟的终止密码。

YamamotoH等[16] 报道了一例日本成年男性Laron综合征患者进行染色体分析的结果。GHR基因的所有外显子都通过PCR进行扩增。在染色体5短臂p11到p13.1处发现较大范围的缺失[46,XX, del (5)(p11-p13.1)]。对GHR基因外显子PCR扩增的结果提示只有外显子2和3扩增。外显子4－10完全缺失。

YingYQ等[17] 研究了一个中国家庭两个Laron综合征患儿的临床特征和GHR基因突变情况。他们具有Laron综合征典型的外表表现，如身体矮小，肥胖，癌症晚期。前额突出，鼻梁下陷，毛发稀疏，事实上脑肿瘤晚期。声音尖锐等。基线血清GH水平高于正常人，而IGF－1，IGFBP－3和GHBP水平较低。基因突变分析结果显示两名患儿的GHR外显子4存在相同的纯合突变S65H（TCA-->CCA）。推断外显子4 S65H突变可能是该两名患儿致病的原因。看看肝癌晚期余氏肿瘤。

FassoneL等[18] 对两名无血缘关系的意大利Laron综合征女童分子生物学特征进行研究，根据DNA序列分析结果，GHR基因相同的单元型，缺发生了不同的无义突变。胞外区的序列缺失提前终止了信号传递，并形成无功能的受体。其中一人在外显子6发生纯合状态的G和T碱基颠换，使得密码子180（E180X）由原先的GAA突变为TAA；另一人，事实上受体。在外显子7检测到纯合状态的C和T转换，密码子217（R217X）发生由CGA到TAA的碱基置换。两名患儿分别呈现出外显子6纯合状态Gly168Gly多态性以及外显子10纯合子Ile544Leu的多态现象。

FangP等[19] 研究发现，至今为止所报道的250多例Laron综合征，较多分布于厄瓜多尔南部。在当地人群中，肺小知识：肺癌、纵隔肿瘤、脑肿瘤癌变、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、鼻腔癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性淋凑趣瘤、气血淤阻等全身各器官的癌变有奇异疗效。医治。安然安静无毒反作用，肿瘤的医治!易道医岐黃術实战---50肝癌疗养实战病案。学会医治肿瘤!早医治治愈率将可达到97%细胞生物获学习早医治治愈率将可达到97%。疗效快且能治愈，可谓是癌症的克星，治愈率。具有不开刀无痛楚，事实上肿瘤。无风险，填补国际外空缺，对比一下97。用度低，癌症医治。周期短的特征。是癌症患者的首选。将可。您身边的在线会商大夫随时体贴您的强壮...癌晚期余氏肿瘤。GHR密码子E180发生的有义剪接突变（GAA->GAG，E180sp)，惹起二聚化功能区密码子181－188的缺失。同样，文献中也报道了GHR密码子E180纯合无义突变(GAA->TAA,E180X)。体外实验只见E180sp稳定表达，而非E180X。GHR（E180sp）存在功能上的缺陷，不能与GH相结合，无法激活STAT-5b信号转导。肝癌晚期余氏肿瘤。而且因为缺失的8个氨基酸残基位于GHR二聚化功能区，使同源二聚体向细胞膜的转运受到影响。

3.3GHR与类肢端肥大症

MercadoM等[20] 研究了三种GHR基因型（fl/fl, d3/d3,和d3/fl）对类肢端肥大症患者临床表现，生化检查以及治疗效果的影响。其中病例组148人，对照组175人。结果显示三种基因型频率在两组间的分布相似，携带外显子3缺失的GHR患者，临床表现和生化检查都不如正常对照组，而且治疗后IGF-1正常化的机率也大大降低。

SchmidC等[21] 将44名成年类肢端肥大症患者入组，其中fl－GHR组22人（基因型fl/fl），d3－GHR组22人（基因型d3/fl或d3/d3）。治疗。诊断时，平均血清IGF－1浓度在两组间分别为：fl－GHR组670(447-1443) microg/L，d3－GHR组840 (342-1494)microg/L，差异不具有统计学意义。其实晚期。基线GH浓度，fl－GHR组（29.7 (3.8-159)microg/L）比d3－GHR组（8.4 (2.6-74)microg/L）更高（P＝0.002）。口服葡萄糖耐量试验中的平均和最低GH浓度同样也是fl－GHR组较高，分别为30.4 vs6.1 microg/L,P = 0.005，20.5 vs 5.1 microg/L,P =0.003。提示外显子3缺失的GHR亚型（d3－GHR）可以调控类肢端肥大症患者的血清GH和IGF－1浓度。

3.4GHR的其他突变

WanL等[22] 认为GHR C.1319 G>T多态性，而不是外显子3，与GH缺乏患者对GH治疗的第一年的增长速率更相关（P ＝0.02）。而且，GHRc.1319 T 等位基因也显现出更强的转录和STAT－5信号转导活性。对比一下多态性。

MeyerS等[23] 入组了129名GH缺乏的成人患者，进行GHR5’不翻译区选择性剪接的非编码外显子（V1）和9个编码外显子基因序列分析，其中一名后天获得性GH缺乏的患者在外显子6发生杂合型R179C非同义突变，即在GHR胞外区179位点，密码子CGC突变为TGC，使其编码的蛋白质从精氨酸转变为半胱氨酸，并且证明GHR外显子6杂合突变可以有轻度的表现型异常。学会脑肿瘤晚期症状。

还有研究报道了GHR杂合子错义突变[24] ，C94S和H150Q。体外研究中，该两者均能稳定表达，加入GH（1-100ng/ml）时，GHR（C94S）丧失了与GH的结合能力，也不能激活STAT-5b信号转导，亦不能驱动STAT-5b依赖的基因转录，导致GH局部不敏感。GHR（H150Q）与GH的亲和性保持正常，但是信号转导能力却受到影响。

DavidA[25] 等的研究指出，GHR基因编码区没有突变的生长激素不敏感患者应筛查非编码区的突变，例如内含子6，易发生(A(-1)-->G(-1))碱基置换。你知道脑肿瘤晚期的症状。

3.5GHR基因突变与恶性肿瘤

NaganoM等[26] 对胃肠道腺癌中GHR基因亚型表达情况进行研究发现，外显子缺失的GHR表达谱广，且是胃肠腺癌中唯一发现的GHR亚型。

WagnerK等[27] 通过对GHR外显子3缺失多态性和GHR编码区3种常见单核苷酸多态性(Gly186Gly,Cys440Phe and Ile544Leu)的单元型分析发现，这4种多态性均没有增加患乳腺癌的风险。反而，一种少见的含有GHRd3等位基因的单元型(dGGC)，降低了乳腺癌的风险。(OR 0.30, 95% CI 0.11-0.80)

Weiss-MesserE等[28] 将GHR及其外显子9截短的亚型（GHR（tr））mRNA表达情况在良性前列腺增生症（BPH）与前列腺癌中的分布作比较，得出结论癌组织中的GHRmRNA水平高于BPH80％，GHR（tr）高25％。癌组织中这种亚型特异性GHR调控其与GH的结合，在前列腺癌的发生发展中起重要作用。

CaoG等[29] 的研究指出中国人患肺癌风险与GHR Thr495pro多态性相关。778名肺癌患者与781名正常人的生长激素受体的多态性进行比对发现，495Thr等位基因的发生频率显著增高(OR =2.04,P = 0.006, 95% CI:1.21-3.42)，亚组分析提示Thr495pro突变使得男性、吸烟、有家族史的人群患肺癌的风险增高。Thr495pro单核苷酸多态性主要见于小细胞和肺鳞癌，与腺癌关系甚微。

GHR基因是第一个证明与生长相关的基因，GHR不光介导GH在人体细胞内的信号转导，而且能够影响GHRH－GH－IGF－1内分泌轴的功能。GHR基因的SNP在人群中的分布广泛，局部SNP对血浆IGF－1水平及人体生长有鲜明的影响。随着分子生物学技术的迅速发展，对GHR基因突变在人类疾病的分子病理机制上的研究有了长足进展，人类GHR基因数据库正在不断完整，这些均为疾病的临床检验及预测提供了理论和技术依据。全面深入了解个体与群体间GHR基因组的变异或多态性，对疾病研究具有重要意义。

参考文献(略)

摘要： 肺癌晚期余氏肿瘤_肝肿瘤晚期症状_肺部肿瘤晚期 肺部肿瘤分小细胞肺部肿瘤和非小细胞肺部肿瘤。治疗肺部肿瘤就要依据不同的病症，区别对待，学会肿瘤。辩证治疗，上面我们来周详分析一下。 治疗肺部肿瘤方法有哪些？ 西调节疗肺部肿瘤： 1.内科手术：肺部肿瘤 肺癌晚期余氏肿瘤_肝肿瘤晚期症状_肺部肿瘤晚期

肺部肿瘤分小细胞肺部肿瘤和非小细胞肺部肿瘤。治疗肺部肿瘤就要依据不同的病症，区别对待，学会肿瘤。辩证治疗，上面我们来周详分析一下。
治疗肺部肿瘤方法有哪些？
西调节疗肺部肿瘤：
1.内科手术：肺部肿瘤晚期。完全切除原发灶和胸腔内有可能转移的淋巴结，尽可能保留正常的肺组织。
2.放射治疗。事实上肝肿瘤晚期症状。
3.化学治疗;手术或放疗后，辅助以化疗来减少复发转移。4.免役治疗。5.激光治疗。肺癌晚期余氏肿瘤。6.冷冻治疗。7.高热微波治疗。对比一下肿瘤。
中调节疗肺部肿瘤：
对肺部肿瘤的认识是从阴阳学说中均衡平衡，脑肿瘤晚期症状。及整体观念，四诊合参，辨证施治，辨病与辨证相联结的法则进行施治的。想知道肺癌晚期余氏肿瘤。肺为娇脏，肿瘤。易受邪毒侵袭，致肺气肃降渎职;郁滞不宣，对比一下癌症晚期。脑肿瘤晚期!四级恶性胶。脉络不畅，气血瘀阻，肺部肿瘤晚期。毒瘀互结，久而酿成肿块。肺部肿瘤晚期。脾主运化，脾为生痰之源，肺为贮痰之器，其实肺癌。脾失运化，聚湿生痰。症状。留于肺脏，或饮食不节，致湿邪痰浊内聚痰贮肺络，宣降失司，看看晚期。痰凝气滞导致气血瘀阻，毒聚邪留，郁结胸中，肺癌晚期余氏肿瘤。渐成肿块。可见肺部肿瘤是正虚邪实，正虚以气虚，阴虚，失眠怎么治疗。晚期。气阴两虚，邪实以气滞，血瘀，学会肝癌中晚期余氏肿瘤。痰凝，毒聚为主，是一种全身整体属虚，限度失实的，你看肝癌晚期余氏肿瘤。或底细夹杂的疾病。相比看晚期。
肺部肿瘤的治疗原则
依照肺部肿瘤的形态，肝肿瘤晚期症状。处所，肝癌晚期余氏肿瘤。细胞学和分化程度及其肿瘤的分期采用相应的治疗措施。其实肝癌中晚期余氏肿瘤。首先，确定是原发性或是转移性，是中间型或是周围型，依照患者的全身状况和体质，其实肺癌晚期余氏肿瘤。年龄及有无远端转移来确立相应的治疗方案。
小细胞肺部肿瘤的治疗
小细胞肺部肿瘤属于未分化癌，听听肺癌晚期余氏肿瘤。生长最快，转移发生最早，其实肝癌中晚期余氏肿瘤。恶性程度也最高，首选全身治疗。听说肝癌晚期余氏肿瘤。全身治疗包括化疗和药治疗。 小细胞肺部肿瘤对化疗药物特别敏感，咳嗽、咳血、闷气等症状很快缓解，肿瘤缩短；但毒性大，肺癌晚期余氏肿瘤。损伤免疫功用。故选用化疗药时尽量选用免疫抑制轻微的药物，你看脑肿瘤晚期的症状。保护病人免疫功用。相比看晚期肿瘤治疗。 药在治疗肿瘤方面取得较好的效果。停止恶性肿瘤细胞的生长；减轻化疗造成的不良响应，提高免疫力等。晚期肿瘤治疗。 因此中西医联结是治疗小细胞肺部肿瘤的最佳方法。日本学者陈瑞东报道用中药十全大补汤等加减治愈晚期卵巢肿瘤等。
非小细胞肺部肿瘤的治疗
①对低分化的鳞肿瘤或腺肿瘤，肺部。疗法同小细胞肺肿瘤，看着肺癌晚期余氏肿瘤。先中西联结全身治疗，肝肿瘤晚期症状。待原发肿瘤缩短，病情稳定后，再依照情况进行手术或放疗限度治疗，肺部肿瘤晚期。最后给予全身治疗，这样可明显提高低分化鳞、腺肿瘤的治疗效果。看看脑肿瘤晚期的症状。 ②对于高中分化的肺鳞或肺腺肿瘤，应先限度治疗，后进行中西联结全身治疗方法。这种高中分化的鳞或腺肿瘤、生长慢、转移晚、恶行度低，确诊时多数限度治疗可取得较好疗效，限度治疗后进行全身治疗，可消灭全身可能扩散的肿瘤细胞。
文章来源：肺癌治疗网：fazl/1211.html 延长肺腺癌病人生存期有什
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